Sensibilizzazione periferica

Come sensibilizzazione periferica intendiamo un aumento della reattività e la riduzione della soglia di attivazione nei nocicettori periferici. Vediamola insieme.

sensibilizzazione centrale
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Secondo la definizione della IASP (International Association for the study of Pain) con il termine sensibilizzazione periferica intendiamo un aumento della reattività e la riduzione della soglia di attivazione nei nocicettori periferici. 1

Dal punto di vista clinico questo si può tradurre in dolorabilità alla palpazione, reazioni dolorose allo stretch, al movimento e alla pressione che sono prodotte dai vari test che eseguiamo. È quindi importante avere una panoramica sulle complesse reazioni neuro-chimiche che avvengono all’interno dei tessuti per produrre questo fenomeno. 2


Cos’è la sensibilizzazione periferica?

In seguito a un infortunio può accadere che i nocicettori diventino più sensibili e quindi scarichino maggiormente e più facilmente gli impulsi elettrici. Questo processo è definito sensibilizzazione periferica. Per capire però come una fibra nervosa come un nocicettore diventi più sensibile del normale è opportuno ripassare cosa la renda sensibile in primo luogo! Re-immergiamoci nella tanto cara biologia di base.

I nocicettori sono fibre nervose polimodali, ovvero possono scaricare l’impulso elettrico in seguito a una stimolazione soprasoglia da parte di diversi tipi di stimoli: chimici, meccanici o termici.

Nell’ambiente dove si verifica il danno tissutale sono rilasciati dei neurotrasmettitori che raggiungono la membrana delle fibre terminali del nocicettore. Nel caso la membrana postsinaptica abbia dei recettori e dei canali ionici specifici, accadrà qualcosa, ma nel caso in cui essi non ci siano, siano refrattari o dormienti, dall’altra parte non accadrà nulla.

Immagine tratta da Understanding Pain Mechanisms: The Basis of Clinical Decision Making for Pain Modulation

Cosa accade dall’altra parte quando i neurotrasmettitori raggiungono i loro specifici recettori (nel neurone post-sinaptico) immagino lo ricordiate: l’entrata di ioni sodio all’interno del neurone (causata dall’apertura dei canali ionici) depolarizza l’interno della membrana. Nel caso in cui la depolarizzazione raggiunga il potenziale soglia, all’interno del neurone viene propagato il potenziale d’azione, ovvero la scarica elettrica passa all’interno del neurone e raggiunge il corno dorsale del midollo spinale.

Ma arriviamo alla cosa che più ci interessa ripassare. I canali ionici per il sodio per aprirsi hanno bisogno che qualcosa modifichi la loro conformazione tridimensionale, questo accade in diversi modi in base al tipo di recettore.

Facciamo una panoramica: i canali ligando-dipendenti si aprono quando un neurotrasmettitore si lega con lo specifico recettore, i canali voltaggio dipendenti si aprono quando la membrana intorno a loro raggiunge una certa soglia elettrica, ci sono altri canali che si aprono in seguito alla pressione o allo stretch ed altri che si aprono se cambia la temperatura. Infine è importante citare anche altri canali che si aprono in seguito all’aggiunta di un gruppo fosfato (fosforilazione).

Più canali ionici ci sono sulla membrana e più quelli che ci sono, sono attivi e si aprono (cioè non sono refrattari o dormienti), più è facile si propaghi il potenziale d’azione all’interno della cellula, e quindi che la scarica elettrica attraversi il neurone.

I canali ionici possono essere in tre stati: chiusi, aperti e attivi o refrattari. Se i canali ionici sono refrattari non sono responsivi e devono essere in qualche modo attivati.

Questo è il punto fondamentale, una delle chiavi per modificare la sensibilità periferica risiede nell’attivare i canali ionici refrattari e nel cambiare le proprietà dei canali ionici già attivi rendendoli ancora più attivi.

In generale quindi la sensibilizzazione periferica è dovuta all’incremento dei canali ionici e dei rispettivi recettori, grazie al fatto che essi escono da uno stato refrattario e diventano funzionali, e quelli che lo sono già cambiano la loro conformazione (tramite la fosforilazione) diventando più facilmente attivabili.  

Ma il processo non si ferma qua, perché nel giro di giorni o settimane la sintesi di nuovi recettori e di nuovi canali ionici nel corpo cellulare (all’interno del ganglio dorsale) e il successivo trasporto e installazione nei rami terminali può facilitare il processo di sensibilizzazione. 2

Questo avviene poiché quando si verifica un infortunio dal tessuto danneggiato vengono rilasciate una grande massa di sostanze chimiche, queste stimolano le cellule immunitarie che sono già presenti nei tessuti e ne attraggono altre dal circolo sanguigno. Le cellule immunitarie (mast-cellule e macrofagi) rilasciano una sostanza chiamata NGF (Nerve Growth factor) la quale viene assorbita dalle fibre terminali dei nocicettori grazie a un recettore presente sulla membrana chiamato TrkA (recettore della Tiro-chinasi A).9

L’NGF viene quindi portato tramite il trasporto assoplasmatico retrogrado fino al corpo cellulare nel ganglio dorsale. Qui l’NGF permette il verificarsi di una serie di reazioni chimiche a cascata che portano all’over-espressione di vari geni che codificano per neuropeptidi o recettori o proteine di canali ionici.                 

Per citarne alcuni: sostanza P, CGRP (calcitonin gene related peptide), BDNF (brain derived neurothrophic factor), TRPV1 (recettore della temperatura), canali ionici per il sodio e recettori della bradichinina. Tutti questi vengono poi trasportati in modo anterogrado fino alle fibre terminali nel nocicettore grazie al trasporto assoplasmatico.4,5

Immagine tratta da Barker, Philip & Mantyh, Patrick & Arendt-Nielsen, Lars & Viktrup, Lars & Tive, Leslie. (2020). Nerve Growth Factor Signaling and Its Contribution to Pain. Journal of Pain Research. Volume 13. 1223-1241. 10.2147/JPR.S247472.

È interessante analizzare le tempistiche dell’intero processo per capire meglio certi fenomeni a cui assistiamo nella clinica.

Sono stati eseguiti studi sui ratti in cui si andava a vedere in seguito a un infortunio a una zampa le tempistiche dell’incremento di canali ionici all’interno del corpo cellulare dei nocicettori della zampa e di altri neuropeptidi. Si è visto come fossero necessari 4 giorni dall’infortunio per raggiungere il massimo della concentrazione nel corpo cellulare dei nocicettori di canali ionici. Il tempo per trasportare questi dal corpo cellulare alle fibre terminali del nocicettore richiede ulteriori giorni. 2

In clinica spesso sentiamo storie dove i pazienti ci raccontano di aver esagerato a fare qualcosa o si sono infortunati in qualche modo ma il dolore è diventato peggiore solo alcuni giorni dopo. Altri pazienti non sono in grado di ricordare l’evento scatenante il loro dolore se non tornando con la memoria a una settimana prima o più. Il ritardo nella percezione del dolore e nell’incremento della sensibilizzazione è probabilmente legato a questo lento meccanismo.

La sensibilizzazione periferica è quindi il risultato di una complessa biologia, per riassumere il fenomeno avviene grazie a 4 processi:

  • I recettori refrattari e i canali ionici diventano responsivi
  • I canali ionici e i recettori già attivi diventano più reattivi e vengono innescati più facilmente
  • Nuovi canali ionici e recettori vengono costruiti all’interno del nucleo della cellula nervosa e successivamente sono trasportati e installati nei recettori terminali.
  • La formazione di un complesso ambiente chimico nella zona danneggiata e infiammata.  

Sintomi della sensibilizzazione periferica

I sintomi principali sono: una incrementata sensibilità tattile e termica, definita come iperalgesia primaria, nel caso uno stimolo doloroso sia percepito come più doloroso del solito o allodinia primaria nel caso in cui uno stimolo normalmente non doloroso sia percepito come doloroso. 6,7


Differenze tra sensibilizzazione centrale e sensibilizzazione periferica?

La sensibilizzazione centrale e periferica differiscono sostanzialmente, sia in termini di meccanismo molecolare, sia come manifestazione.

La sensibilizzazione periferica, a differenza di quella centrale, è ristretta solo all’area del danno tissutale e rappresenta una forma di dolore elicitata dalla attivazione dei nocicettori. Essa richiede la continua stimolazione da parte del tessuto danneggiato dei nocicettori per essere mantenuta.

La sensibilizzazione centrale, in contrasto a quella periferica, produce ipersensibilità al dolore in tessuti non infiammati cambiando la risposta sensitiva elicitata da stimoli normali e incrementa la sensibilità anche quando nessuna patologia periferica è presente. 8

Un esempio per chiarificare il concetto è quando si verifica un danno alla pelle. La parte di pelle danneggiata diventa rapidamente sensibile agli stimoli meccanici e termici, pensate un taglio fresco sul dito quanto è sensibile quando lo mettiamo sotto l’acqua fredda. L’incremento della sensibilità nella zona di pelle danneggiata è il risultato della sensibilizzazione periferica. Entro cinque minuti circa anche la pelle non danneggiata attorno al taglio diventa sensibile, ma questa volta solo agli stimoli meccanici. L’incremento di sensibilità nei tessuti normali intorno alla zona danneggiata è un esempio di sensibilizzazione centrale.

Se ci vogliamo spostare su un contesto clinico possiamo pensare a un paziente che si presenta con cervicalgia unilaterale. Palpando le apofisi spinose viene fuori che le più dolenti sono C5-C6. A questo punto possiamo chiedere al paziente cosa faccia solitamente per stare meglio quando il dolore percepito è maggiore del solito. Il paziente ci risponde che un bagno caldo lo aiuta a stare molto meglio. In questo caso siamo davanti a un paziente che non ha componenti di sensibilizzazione periferica, ma di sensibilizzazione centrale, poiché la sensibilizzazione periferica è sensibile all’aumento di temperatura a differenza di quella centrale, che presenta una ipersensibilità solo a stimoli meccanici e non termici.

La prossima volta che vediamo un paziente del genere per migliorare il nostro ragionamento clinico possiamo provare ad applicare una fonte che produce calore sulla zona dolente e successivamente ritestare la sua sensibilità alla palpazione. Aumentata? Vuol dire che è presente anche una componente di sensibilizzazione periferica, un driver nocicettivo. Avevate mai pensato di usare la Tecar a scopo diagnostico?

Infiammazione o sensibilizzazione periferica?

La sensibilizzazione periferica è un fenomeno legato a doppio senso al processo infiammatorio. Da una parte il processo infiammatorio tramite il rilascio di neurotrasmettitori come l’NGF favorisce la sensibilizzazione periferica, allo stesso modo la sensibilizzazione periferica tramite l’over espressione di sostanza P e CGRP e altre favorisce il processo di infiammazione neurogenica.11

Dal punto di vista evolutivo questo fenomeno è molto utile, poiché induce la persona infortunata a assumere comportamenti protettivi della zona lesa, che in un primo periodo sono utili per favorire la guarigione.


Conclusione

La conoscenza dei meccanismi che sottendono l’esperienza dolorosa come la sensibilizzazione periferica è fondamentale per analizzare a pieno la sintomatologia del paziente che ci troviamo di fronte.

Essa è necessaria per migliorare nell’inquadramento, scendendo più in profondità nella comprensione rispetto al modello posturale-strutturale-biomeccanico, 10 che per tanto tempo ha definito la nostra professione.